Needle In the haystack

L'énigme à résoudre

1 juillet 2002

Chaque année, la leucémie terrasse près de 3 500 Canadiens d'âge adulte. La forme aiguë de cette maladie est souvent fatale.

Ces milliers de gens sont condamnés à lutter jour après jour contre un cancer aussi tenace qu'envahissant. Le combat qu'ils partagent avec les professionnels de la santé est source de frustration pour les médecins qui les traitent. L'identification des causes et des conditions qui favorisent le développement et l'évolution de cette terrible maladie constitue une énigme que la science n'a pas encore résolue.

La nature hautement imprévisible de la leucémie et les différentes façons dont réagissent les patients soumis aux thérapies conventionnelles comme la chimiothérapie, rendent le traitement de cette maladie extrêmement complexe.

Il y a 3 différentes catégories de patients leucémiques. Chacune réagit différemment à la chimiothérapie.

  1. 20 % à 30 % des patients entrent en rémission et survivent.
  2. Certains patients réagissent favorablement aux premiers traitements, puis rechutent et succombent à la maladie.
  3. Malgré un traitement à la chimiothérapie, l'état de santé d'un certain nombre de patients ne s'améliore pas.

Pour comprendre pourquoi certains patients réagissent bien à la chimiothérapie et d'autres pas, les chercheurs se tournent maintenant du côté de la génomique pour trouver réponses à leurs questions.

En examinant des échantillons génétiques contenant des milliers de séquences génétiques, de l'ARN (acide ribonucléique) et des protéines, les scientifiques espèrent arriver à identifier les gènes spécifiques qui ne fonctionnent pas de façon normale chez les cancéreux qui résistent aux thérapies. C'est-à-dire, les gènes qui sont activés alors qu'ils ne devraient pas l'être et ceux qui sont au repos alors qu'ils devraient être en fonction.

Des chercheurs de l'Université de la Saskatchewan se sont donné pour mission d'identifier les facteurs qui provoquent le mauvais fonctionnement de ces gènes. L'équipe est composée de John DeCoteau, spécialiste en hématopathologie, de certains de ces collègues du Collège de médecine l'Université et d'un membre de la Faculté des sciences informatiques, le bio-informaticien Anthony Kusalik. John DeCoteau travaille sur les maladies du sang, surtout les maladies d'origine cancéreuse. Anthony Kusalik dirige le nouveau Laboratoire de recherche en bioinformatique et en biologie informatisée de l'Université de la Saskatchewan.

Ce Laboratoire a vu le jour grâce à une contribution de la Fondation canadienne pour l'innovation et à un importante réduction accordée par IBM Canada pour l'acquisition d'équipement informatique et de logiciels. Cette nouvelle infrastructure de recherche permet désormais à Anthony Kusalik et à ses collègues d'étudier plus à fond certains problèmes qui limitent les possibilités de recherches en biologie et en sciences de la santé.

Le nouveau Laboratoire permet ainsi de comparer différents échantillons de séquences génétiques. Cette opération devrait aider John DeCoteau et son équipe à comprendre pourquoi les patients atteints de la forme aiguë de la leucémie réagissent différemment à la chimiothérapie.

Les chercheurs disposent maintenant d'un laboratoire équipé de puissants ordinateurs à la fine pointe de la technologie, de réseaux d'échange de données à haut débit et d'espaces d'entreposage spécialement équipés pour répondre aux normes exigeantes de la bio-informatique.

« Il y a 10 ou même seulement 5 ans, les travaux visant à comparer l'importance relative de chacun des gènes déréglés sur le plan de la résistance aux thérapies étaient très ardus, dit John DeCoteau. À l'époque, on ne pouvait analyser que des échantillons contenant de 5 à 10 gènes. Aujourd'hui, on peut analyser des séquences contenant des milliers de gènes. Il est désormais possible de comparer les différents modèles d'expression génétique de la maladie. »

En utilisant la technologie des micro réseaux à ADN, les chercheurs peuvent analyser 19 000 séquences d'ADN à la fois. Cet outil leur permet d'examiner des milliers de gènes provenant de différents patients, de les comparer et d'établir des modèles qui serviront à identifier les expressions génétiques récurrentes. Ces modèles devraient éventuellement permettre à John DeCoteau et son équipe de comprendre pourquoi certains patients réagissent différemment aux traitements thérapeutiques.

Ces données pourraient également permettre de valider une hypothèse émise par John DeCoteau : certains patients réagiraient différemment aux thérapies parce qu'ils ne souffrent pas tous du même type de cancer. « On parle toujours de leucémie, mais je crois que nous avons affaire à différentes maladies qui s'expriment différemment au niveau génétique, explique John DeCoteau. Mon hypothèse s'appuie sur le fait que ce que l'on pense être une seule et unique maladie a, dans les faits, des manifestations très différentes au niveau génétique. »

Les modèles génétiques qui sont développés ici le sont grâce à un travail conjoint et multidisciplinaire qui réunit deux disciplines scientifiques au sein du Laboratoire de bio-informatique. Les informations relatives à la découverte de modèles génétiques, décelés lors des analyses de données effectuées par Antony Kusalik et son équipe, sont aussitôt communiquées à l'équipe de John DeCoteau. Elle sont ensuite validées par l'entremise d'expériences biologiques spécialement développées à cet effet.

« Tenter de deviner la teneur de ces modèles sans avoir recours à des calculs d'ordinateurs, c'est comme chercher une aiguille dans une botte de foin », de dire Anthony Kusalik. « Plutôt que de fouiller la botte de foin au complet, nos outils nous permettent de cibler nos recherches. On peut donc restreindre les recherches à l'équivalent d'une fourchée de foin dans laquelle on sait qu'une aiguille se cache. »

Il ajoute : « Les super ordinateurs sont une composante essentielle du Laboratoire de bio-informatique, surtout à cause des énormes sommes de données qu'il faut analyser pour effectuer notre travail. Un des principaux attraits de ce Laboratoire est d'ailleurs sa très grande capacité de stockage de données »

En plus de décortiquer des données relatives à la leucémie, le Laboratoire servira à mettre au point un vaccin visant à combattre un type de virus qui s'attaque aux bovins et à développer des variétés de canola et de blé améliorées génétiquement.

« On nous soumet de nombreuses pistes de recherche qui émanent des échanges qui ont cours entre des chercheurs provenant de différentes disciplines scientifiques », explique Anthony Kusalik. « Les discussions que peuvent avoir un biologiste, un chimiste et un mathématicien au sujet d'un problème scientifique particulier sont très riches. La plupart du temps, elles génèrent une vision des choses qui est très diversifiée.

Retombées

L'étroite collaboration qui existe entre les chercheurs en médecine, en sciences de la santé et en bio-informatique de l'Université de la Saskatchewan, offre un espoir aux adultes atteints de la forme aiguë de la leucémie. Cet espoir repose sur la capacité éventuelle des médecins d'ajuster les traitements de chimiothérapie en fonction de la façon dont chacun de ces malades réagit à cette thérapie.

À l'heure actuelle, les différents types de réactions aux traitements thérapeutiques conventionnels sont une énorme source de frustration pour les médecins, les patients et leurs familles ; ils sont forcés de constater qu'une thérapie qui est efficace pour soulager certains malades n'a aucun effet sur d'autres. John DeCoteau et ses collègues mettent à profit les capacités du nouveau Laboratoire de recherche en bio-informatique et en biologie informatisée à comparer des séquences génétiques provenant d'une centaine de malades. Ils espèrent ainsi arriver à identifier les différences génétiques qui existent au sein des patients (ou qui sont causées par différents types de cancers) pour expliquer pourquoi la chimiothérapie ne peut soulager tous les malades.

En élaborant des modèles d'expressions génétiques, John DeCoteau souhaite un jour en arriver à prévoir quels patients réagiront favorablement à certains médicaments et quels autres n'en tireront aucun effet bénéfique. Cette technique pourrait permettre aux médecins de déterminer, dès l'étape du diagnostique, si la chimiothérapie conventionnelle peut être d'une utilité quelconque pour un patient. De cette façon, on pourrait éviter toute perte de temps dans le processus de traitement en accordant au médecin, très tôt dans l'évolution de la maladie, la possibilité d'avoir recours à d'autres formes de traitement qui pourraient donner de meilleurs résultats.

« Les effets secondaires de la chimiothérapie peuvent être toxiques, explique John DeCoteau. Il est important de pouvoir identifier au préalable les patients qui pourraient être soignés à l'aide de d'autres types de traitements. Si on sait à l'avance que cette thérapie n'aura aucun effet sur un patient, il est complètement ridicule d'avoir à composer avec des effets secondaires, car certaines thérapies utilisées pour traiter les cancers d'origine sanguine sont très nocives. »

La découverte de modèles d'expressions génétiques précis pourrait également favoriser la mise au point de nouveaux médicaments et de nouvelles cibles thérapeutiques. « On pourrait très bien découvrir qu'aucune thérapie ne peut soulager certains patients parce que leurs cellules leucémiques résistent aux médicaments, ou alors ont des gènes en commun. Et que sont ces gènes qui sont responsables de cette résistance aux médicaments. On pourrait alors probablement développer des thérapies plus ciblées pour contourner ce problème », ajoute John DeCoteau.

Le Laboratoire de bio-informatique est un élément essentiel de la stratégie qui vise à trouver une solution au traitement de la leucémie, surtout à cause de la capacité de ses super ordinateurs à analyser d'énormes quantités de données. « Pour étudier en même temps 19 000 gènes provenant de 100 patients (c'est-à-dire 1,9 million d'éléments qu'il faut démêler pour voir s'y dégager des modèles cohérents), il faut être bien équipé. À mon avis, ce travail est impossible à effectuer sans avoir accès à une infrastructure technologique adéquate », conclut John DeCoteau.

Partenaires

À l'époque où il s'affairait à rassembler les ressources nécessaires à la mise sur pied du Laboratoire de bio-informatique de l'Université de la Saskatchewan, le professeur Anthony Kusalik savait que l'institution ne pouvait pas se payer tout l'équipement informatique nécessaire pour effectuer les calculs multiples et complexes calculs essentiels pour mener ses travaux de recherche. Il a donc demandé l'aide d'IBM Canada.

« IBM appuie la recherche dans plusieurs grandes universités canadiennes. Notre compagnie investit massivement dans les sciences de la santé depuis de nombreuses années », dit Stephen Perelgut, directeur des relations avec les universités chez IBM. Ce projet intéresse surtout IBM parce qu'il offre un énorme potentiel en retombées internationales. D'ailleurs, IsidoreRigoutsos, l'un des collaborateurs d'Anthony Kusalik, est un scientifique d'IBM qui travaille aux laboratoires de l'entreprise à Yorktown Heights, dans l'État de New York.

Il s'intéresse particulièrement aux comparaisons de séquences génétiques effectuées à l'aide du micro-damiers à ADN, une technologie utilisée pour identifier des séquences génétiques et des gènes particuliers à partir du génome d'organismes vivants. L'identification de modèles génétiques, effectuée à partir d'échantillons prélevés sur différents patients atteints du cancer, est justement au coeur des travaux de recherches d'Anthony Kusalik et de son collègue, le spécialiste en hématopathologie John DeCoteau.

Les secteurs privé et public bénéficient à part égale de cette union entre IBM et l'Université de la Saskatchewan. IBM a vendu à prix réduit les ordinateurs pour équiper le Laboratoire et bénéficie en retour d'un accès privilégié à un important banc d'essai bio-informatique. Ce qui lui permet de raffiner ses logiciels d'analyse de séquences génétiques, qui sont prélevés sur des patients leucémiques par John DeCoteau et son équipe.

Tout en reconnaissant l'énorme potentiel de ce partenariat entre les secteurs privé et public, la compagnie se dit aussi fière de contribuer à un projet qui pourrait améliore le sort tous ceux qui sont atteint de leucémie. « IBM a appris qu'en augmentant le niveau d'eau d'une rivière, tous les bateaux en profitent, résume Isidore Rigoutsos. Nous aussi nous apprécions les objectifs de ce projet. »

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